szorongáskeltő gyógyszerek - a valzartán-ügy
2018. június 29-én robbant a bomba: az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) több vérnyomáscsökkentő gyógyszer forgalmazását felfüggesztette, mert felmerült, hogy minőségi hibás lehet az érintett készítmények hatóanyaga. A határozatokból kiderült: a spanyol hatóságtól az európai gyorsriasztásos hálózaton keresztül érkezett bejelentés alapján feltételezhető volt a gyógyszerek minőségi hibája, ezért a rendelkezésre álló és később beérkező adatok értékeléséig és a kivizsgálás lezárásáig, a betegbiztonság érdekében az érintett szerek forgalmazásának felfüggesztéséről döntöttek.
A 27, felfüggesztett forgalmazású szer mindegyike valzartánt tartalmazott hatóanyagként. A valzartán egy vérnyomáscsökkentő hatású vegyület, hatását az angiotenzin II receptorainak gátlásával fejti ki. Az angiotenzin II olyan fehérje, amely az emberi szervezet hormonjaként érösszehúzó, és ezáltal vérnyomásemelő hatással rendelkezik. A szervezetben az angiotenzinogén nevű fehérjéből előbb angiotenzin I, majd ennek további átalakulásával (aminosavak lehasadásával) angiotenzin II képződik. Magas vérnyomás esetén a beavatkozás egyik módja az angiotenzin II hatásának meggátlása. Ez gyógyszerekkel kétféleképpen lehetséges: vagy megakadályozzuk a vegyület képződését, vagy pedig gátoljuk hatását azokon a receptorokon, amelyeken keresztül a vérnyomásemelő aktivitást kifejti. A valzartán ez utóbbi módon csökkenti a vérnyomást.
A valzartán nem az egyedüli gyógyszer, amely ilyen módon fejti ki aktivitását. Egyéb, hasonló szerkezetű és nevű hatóanyagok ("-zartánok") is léteznek. A valzartán előnye (a többi -zartámhoz képest, hogy az angiotenzin receptorok altípusai közül kifejezetten azt gátolja, amelyik a vérnyomás szabályozásában játszik szerepet (AT1) és alig hat arra, amelyik gátlása a vérnyomás szempontjából mellékes, ugyanakkor mellékhatásokkal járhat (AT2). Ezt úgy is mondhatjuk, hogy a vegyület hatása nagyon szelektív, ami gyógyszerek esetén általában előny.
A valzartánnal, mint gyógyszermolekulával nincs is semmi baj. A baj abból fakadt, hogy a vegyület gyártása során szennyezőként egy olyan vegyület képződött, amely mérgező, és sajnos ezt a vegyületet nem távolították el a gyógyszerek előállítására használt nyersanyagból. Hogy történhet ilyen? Elfogadható magyarázat nincs - ilyen nem történhetne. De mivel mégis megtörtént, érdemes kicsit közelebbről megvizsgálni az ügyet.
A valzartán előállítására több kémiai szintézisút ismert. Mindegyiknek megvannak a maga jellemzői, például az, hogy a szintézis során milyen melléktermékek keletkeznek és milyen koncentrációban. Ennek tudatában a gyártási eljárás következő lépcsőiben 1) a nemkívánatos anyagokat eltávolítják és 2) folyamatos ellenőrző mérésekkel megbizonyosodnak arról, hogy nemkívánatos anyagok egészségre veszélyes mennyiségben ne legyenek a végtermékben (ami tulajdonképpen nem is végtermék, hanem egy további feldolgozásra szánt hatóanyag). Jelen esetben az történt, hogy a világ egyik legnagyobb, valzartánt gyártó üzemében, a kínai Zhejiang Huahai Pharmaceuticalsnál a korábbi szintézist módosították, s ennek eredményeként egy olyan vegyület képződött a gyártás során, ami potenciális veszélyt jelenthet. Ez még nem lenne baj feltétlenül, ha ennek eshetőségére gondoltak volna, s a káros vegyületet valamilyen tisztítási módszerrel eltávolítják, szintjét pedig folyamatosan ellenőrzik a gyógyszergyártásra felhasznált alapanyagban. Egészen furcsa módon erre a gyárban nem gondoltak (?), a veszélyes vegyülettől nem tisztították meg a hatóanyagot, annak koncentrációját nem mérték, nem monitorozták. Még furcsább, hogy a kínai alapanyaggyártótól vásárló számos (európai, amerikai stb.) gyógyszergyár egyike sem szúrta ki korábban a hibát, pedig elvileg nekik is hozzáférésük van a hatóanyaggyártással kapcsolatos iratokhoz. (Megjegyzendő: szellemi tulajdonvédelmi okokból a hatóanyagot felvásárló gyáraknak nincs teljes hozzáférése a gyártási leíráshoz.) Ugyanez a "furcsaság" a gyógyszerengedélyező-ellenőrző hatóságoknál is fennáll - az igazsághoz persze hozzátartozik, hogy végül (úgy tűnik) éppen egy hatóság, talán a spanyol volt az, amely felfedezte a minőségi problémát. Ami aggasztó: sajtóhírek szerint a szintézist 6 évvel ezelőtt módosították, így elvileg akár már hat éve szennyezett lehet a kínai üzemből kikerülő valzartán.
A valzartán-botrányt "okozó" vegyület egyébként az N-nitrozo-dimetilamin (NDMA). Ez a vegyület, azon túl, hogy ismerten rákkeltő hatású, jelen van a cigarettafüstben és számos élelmiszerben: halakban, sörben, füstölt és pácolt húsokban. Mint a karcinogén anyagok általában, az NDMA nem okoz feltétlenül rákot, azonban fogyasztásának mértéke és gyakorisága összefügg a daganatos betegségek kialakulásának rizikójával. Magyarán: az NDMA fokozza a rák kockázatát (elsősorban a májrákét). (Zárójelben jegyzem meg: ugye azt mindenki tudta eddig is, hogy a füstölt húsok, sör stb. nem tartoznak a legegészségesebb ételek közé...)
A karcinogén anyagok esetén nem mindegy, hogy milyen dózisban kerülnek be a szervezetbe. Egy viszonylag friss spanyol felmérés szerint a napi átlagos NDMA-bevitel az élelmiszerekkel és italokkal 0,1 mikrogramm. Korábbi adatok szerint ez a szám akár 1-2 mikrogramm is lehet, és erősen függ a hús- és sörfogyasztás mértékétől. Hazai adatokat nem ismerek, de gyanítom, hogy mi, magyarok a jelentősebb fogyasztók közé tartozunk...
Mindez azért lényeges, mert egy igen fontos adatot máig nem ismerünk: mennyi NDMA-t tartalmazott a valzartántartalmú gyógyszerek napi dózisa? Jelentősen meghaladta/meghaladta/alatta maradt annak a mennyiségnek, amit "amúgy is" megeszünk, megiszunk? Lehet, hogy az átlagos napi bevitel fölött volt, de az is lehet, hogy alatta, mivel nem ismert, nem publikus, hogy mi volt az a limit, amit a vegyület koncentrációja túllépett a gyógyszerekben.
Tanulságos egyébként, hogy a hazai felfüggesztés napján azonnal megjelentek azok a kritikus hangok, amelyek a hazai hatóságot kárhoztatták (ilyen is csak nálunk történhet, lám, Nyugat-Európában nincs ilyen probléma stb). Azok, akik a nemzetközi fejleményeket követik, tudhatják, hogy hazánk az elsők egyike volt, aki lépett: az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) július 5-én, az amerikai hatóság július 13-án hozott intézkedést. Az olyan "fejlett európai államok", mint Svájc vagy Németország a magyar hatóságnál később reagáltak.
Amikor a betegekhez is eljutott a hír, hogy gyógyszerük rákkeltő anyaggal lehet szennyezett, furcsának és megmagyarázhatatlannak találhatták a hatóság ajánlását: "Azok a betegek, akik a felfüggesztéssel érintett gyógyszerek valamelyikét szedik, továbbra is folytathatják a terápiát." Az ajánlás oka egyrészt az, hogy a vérnyomáscsökkentő szedésének hirtelen abbahagyása veszélyes vérnyomásemelkedéshez vezethet, másrészt pedig az, hogy a kezelőorvos által elvégzett terápiaváltásig eltelő idő alatti kockázat valószínűleg elenyésző (akár a korábbi sok éves kezeléshez viszonítjuk de az is lehet, hogy az egyébként az étellel/itallal elfogyasztott NDMA-hoz képest is).
Sajnos, ez a számos kérdőjelt felvető ügy visszafordíthatatlan károkat okozott a betegek bizalmában. Mit ér ezek után az a gyakran hangoztatott közhely, hogy a gyógyszerek biztonságossága magas szinten ellenőrzött és bizonyított? Igaz, hogy ez egyetlen eset elenyésző arányt képvisel a sok ezer gyártóhoz és hatóanyaghoz képest, de a közbizalomban esett károk nagyon súlyosak. Az is komoly probléma szerintem, hogy máig nem tudhatjuk, mennyi szennyezést tartalmaztak a gyógyszerek, s ebből következően mekkora a veszély mértéke? Az ellenőrzésben és a (válság)kommunikációban is vannak rendszerszintű zavarok, hibák, amit az is tetéz, hogy néhány politikus, rövid távú haszonszerzés érdekében még fokozza is a hisztérikus hangulatot, ahelyett, hogy nyilatkozatok tétele helyett inkább tájékozódna...
FRISSÍTÉS:
Az Európai Gyógyszerügynökség 2018 augusztusi sajtóközleménye szerint a szennyezett valzartán átlagosan 60 ppm NDMA-t tartalmazott. Az EMA állatkísérleti eredményeken alapuló kalkulációja szerint a valzartán maximális napi dózisának (320 mg) hét éven át való fogyasztása esetén az NDMA-szennyezés 5000 betegnél eggyel növeli a daganatos megbetegedések számát. Érthetőbben: Európában az emberek kb. egyharmadánál alakul ki rákos megbetegedés életük során, azaz 5000 emberből kb. 1667 lesz rákbeteg - a valzartánt szedők közül 1668.
Dr. Ványolós Attila 
25 komment