szorongáskeltő gyógyszerek - a valzartán-ügy

2018.07.26., Szerző: kodpiszkalo

error-63628_640.jpg2018. június 29-én robbant a bomba: az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) több vérnyomáscsökkentő gyógyszer forgalmazását felfüggesztette, mert felmerült, hogy minőségi hibás lehet az érintett készítmények hatóanyaga. A határozatokból kiderült: a spanyol hatóságtól az európai gyorsriasztásos hálózaton keresztül érkezett bejelentés alapján feltételezhető volt a gyógyszerek minőségi hibája, ezért  a rendelkezésre álló és később beérkező adatok értékeléséig és a kivizsgálás lezárásáig, a betegbiztonság érdekében az érintett szerek forgalmazásának felfüggesztéséről döntöttek.

A 27, felfüggesztett forgalmazású szer mindegyike valzartánt tartalmazott hatóanyagként. A valzartán egy vérnyomáscsökkentő hatású vegyület, hatását az angiotenzin II receptorainak gátlásával fejti ki. Az angiotenzin II olyan fehérje, amely az emberi szervezet hormonjaként érösszehúzó, és ezáltal vérnyomásemelő hatással rendelkezik. A szervezetben az angiotenzinogén nevű fehérjéből előbb angiotenzin I, majd ennek további átalakulásával (aminosavak lehasadásával) angiotenzin II képződik. Magas vérnyomás esetén a beavatkozás egyik módja az angiotenzin II hatásának meggátlása. Ez gyógyszerekkel kétféleképpen lehetséges: vagy megakadályozzuk a vegyület képződését, vagy pedig gátoljuk hatását azokon a receptorokon, amelyeken keresztül a vérnyomásemelő aktivitást kifejti. A valzartán ez utóbbi módon csökkenti a vérnyomást.  

A valzartán nem az egyedüli gyógyszer, amely ilyen módon fejti ki aktivitását. Egyéb, hasonló szerkezetű és nevű hatóanyagok ("-zartánok") is léteznek. A valzartán előnye (a többi -zartámhoz képest, hogy az angiotenzin receptorok altípusai közül kifejezetten azt gátolja, amelyik a vérnyomás szabályozásában játszik szerepet (AT1) és alig hat arra, amelyik gátlása a vérnyomás szempontjából mellékes, ugyanakkor mellékhatásokkal járhat (AT2). Ezt úgy is mondhatjuk, hogy a vegyület hatása nagyon szelektív, ami gyógyszerek esetén általában előny.

A valzartánnal, mint gyógyszermolekulával nincs is semmi baj. A baj abból fakadt, hogy a vegyület gyártása során szennyezőként egy olyan vegyület képződött, amely mérgező, és sajnos ezt a vegyületet nem távolították el a gyógyszerek előállítására használt nyersanyagból. Hogy történhet ilyen? Elfogadható magyarázat nincs - ilyen nem történhetne. De mivel mégis megtörtént, érdemes kicsit közelebbről megvizsgálni az ügyet.

A valzartán előállítására több kémiai szintézisút ismert. Mindegyiknek megvannak a maga jellemzői, például az, hogy a szintézis során milyen melléktermékek keletkeznek és milyen koncentrációban. Ennek tudatában a gyártási eljárás következő lépcsőiben 1) a nemkívánatos anyagokat eltávolítják és 2) folyamatos ellenőrző mérésekkel megbizonyosodnak arról, hogy nemkívánatos anyagok egészségre veszélyes mennyiségben ne legyenek a végtermékben (ami tulajdonképpen nem is végtermék, hanem egy további feldolgozásra szánt hatóanyag). Jelen esetben az történt, hogy a világ egyik legnagyobb, valzartánt gyártó üzemében, a kínai Zhejiang Huahai Pharmaceuticalsnál a korábbi szintézist módosították, s ennek eredményeként egy olyan vegyület képződött a gyártás során, ami potenciális veszélyt jelenthet. Ez még nem lenne baj feltétlenül, ha ennek eshetőségére gondoltak volna, s a káros vegyületet valamilyen tisztítási módszerrel eltávolítják, szintjét pedig folyamatosan ellenőrzik a gyógyszergyártásra felhasznált alapanyagban. Egészen furcsa módon erre a gyárban nem gondoltak (?), a veszélyes vegyülettől nem tisztították meg a hatóanyagot, annak koncentrációját nem mérték, nem monitorozták. Még furcsább, hogy a kínai alapanyaggyártótól vásárló számos (európai, amerikai stb.) gyógyszergyár egyike sem szúrta ki korábban a hibát, pedig elvileg nekik is hozzáférésük van a hatóanyaggyártással kapcsolatos iratokhoz. (Megjegyzendő: szellemi tulajdonvédelmi okokból a hatóanyagot felvásárló gyáraknak nincs teljes hozzáférése a gyártási leíráshoz.) Ugyanez a "furcsaság" a gyógyszerengedélyező-ellenőrző hatóságoknál is fennáll - az igazsághoz persze hozzátartozik, hogy végül (úgy tűnik) éppen egy hatóság, talán a spanyol volt az, amely felfedezte a minőségi problémát. Ami aggasztó: sajtóhírek szerint a szintézist 6 évvel ezelőtt módosították, így elvileg akár már hat éve szennyezett lehet a kínai üzemből kikerülő valzartán.

A valzartán-botrányt "okozó" vegyület egyébként az N-nitrozo-dimetilamin (NDMA). Ez a vegyület, azon túl, hogy ismerten rákkeltő hatású, jelen van a cigarettafüstben és számos élelmiszerben: halakban, sörben, füstölt és pácolt húsokban. Mint a karcinogén anyagok általában, az NDMA nem okoz feltétlenül rákot, azonban fogyasztásának mértéke és gyakorisága összefügg a daganatos betegségek kialakulásának rizikójával. Magyarán: az NDMA fokozza a rák kockázatát (elsősorban a májrákét). (Zárójelben jegyzem meg: ugye azt mindenki tudta eddig is, hogy a füstölt húsok, sör stb. nem tartoznak a legegészségesebb ételek közé...)

A karcinogén anyagok esetén nem mindegy, hogy milyen dózisban kerülnek be a szervezetbe. Egy viszonylag friss spanyol felmérés szerint a napi átlagos NDMA-bevitel az élelmiszerekkel és italokkal 0,1 mikrogramm. Korábbi adatok szerint ez a szám akár 1-2 mikrogramm is lehet, és erősen függ a hús- és sörfogyasztás mértékétől. Hazai adatokat nem ismerek, de gyanítom, hogy mi, magyarok a jelentősebb fogyasztók közé tartozunk... 

Mindez azért lényeges, mert egy igen fontos adatot máig nem ismerünk: mennyi NDMA-t tartalmazott a valzartántartalmú gyógyszerek napi dózisa? Jelentősen meghaladta/meghaladta/alatta maradt annak a mennyiségnek, amit "amúgy is" megeszünk, megiszunk? Lehet, hogy az átlagos napi bevitel fölött volt, de az is lehet, hogy alatta, mivel nem ismert, nem publikus, hogy mi volt az a limit, amit a vegyület koncentrációja túllépett a gyógyszerekben.

Tanulságos egyébként, hogy a hazai felfüggesztés napján azonnal megjelentek azok a kritikus hangok, amelyek a hazai hatóságot kárhoztatták (ilyen is csak nálunk történhet, lám, Nyugat-Európában nincs ilyen probléma stb). Azok, akik a nemzetközi fejleményeket követik, tudhatják, hogy hazánk az elsők egyike volt, aki lépett: az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) július 5-én, az amerikai hatóság  július 13-án hozott intézkedést. Az olyan "fejlett európai államok", mint Svájc vagy Németország a magyar hatóságnál később reagáltak.

Amikor a betegekhez is eljutott a hír, hogy gyógyszerük rákkeltő anyaggal lehet szennyezett, furcsának és megmagyarázhatatlannak találhatták a hatóság ajánlását: "Azok a betegek, akik a felfüggesztéssel érintett gyógyszerek valamelyikét szedik, továbbra is folytathatják a terápiát." Az ajánlás oka egyrészt az, hogy a vérnyomáscsökkentő szedésének hirtelen abbahagyása veszélyes vérnyomásemelkedéshez vezethet, másrészt pedig az, hogy a kezelőorvos által elvégzett terápiaváltásig eltelő idő alatti kockázat valószínűleg elenyésző (akár a korábbi sok éves kezeléshez viszonítjuk de az is lehet, hogy az egyébként az étellel/itallal elfogyasztott NDMA-hoz képest is).

Sajnos, ez a számos kérdőjelt felvető ügy visszafordíthatatlan károkat okozott a betegek bizalmában. Mit ér ezek után az a gyakran hangoztatott közhely, hogy a gyógyszerek biztonságossága magas szinten ellenőrzött és bizonyított? Igaz, hogy ez egyetlen eset elenyésző arányt képvisel a sok ezer gyártóhoz és hatóanyaghoz képest, de a közbizalomban esett károk nagyon súlyosak. Az is komoly probléma szerintem, hogy máig nem tudhatjuk, mennyi szennyezést tartalmaztak a gyógyszerek, s ebből következően mekkora a veszély mértéke? Az ellenőrzésben és a (válság)kommunikációban is vannak rendszerszintű zavarok, hibák, amit az is tetéz, hogy néhány politikus, rövid távú haszonszerzés érdekében még fokozza is a hisztérikus hangulatot, ahelyett, hogy nyilatkozatok tétele helyett inkább tájékozódna...

FRISSÍTÉS:

Az Európai Gyógyszerügynökség 2018 augusztusi sajtóközleménye szerint a szennyezett valzartán átlagosan 60 ppm NDMA-t tartalmazott. Az EMA állatkísérleti eredményeken alapuló kalkulációja szerint a valzartán maximális napi dózisának (320 mg) hét éven át való fogyasztása esetén az NDMA-szennyezés 5000 betegnél eggyel növeli a daganatos megbetegedések számát. Érthetőbben: Európában az emberek kb. egyharmadánál alakul ki rákos megbetegedés életük során, azaz 5000 emberből kb. 1667 lesz rákbeteg - a valzartánt szedők közül 1668.

17 komment

A bejegyzés trackback címe:

https://kodpiszkalo.blog.hu/api/trackback/id/tr4014142023

Kommentek:

A hozzászólások a vonatkozó jogszabályok  értelmében felhasználói tartalomnak minősülnek, értük a szolgáltatás technikai  üzemeltetője semmilyen felelősséget nem vállal, azokat nem ellenőrzi. Kifogás esetén forduljon a blog szerkesztőjéhez. Részletek a  Felhasználási feltételekben és az adatvédelmi tájékoztatóban.

lenarddr 2018.07.26. 21:42:09

Szívből gratulálok és köszönöm, korrekt cikk.

Vakvarnyúcska 2018.07.30. 15:56:46

A cikk érthetően elmagyarázza, mi volt a probléma. Azzal a megállapítással egyetértek, hogy a bizalom megrendült.
Magam is használtam már 3 -3 és fél éve a Valsartant. Mivel a körzeti orvosom szabadságon volt a hír megjelenésekor, én bizony letettem a Valsartant, és ne nevessen ki senki, de amíg nem jutottam másik vérnyomáscsökentőhöz, a Báno féle fokhagyma kapszulát használtam. Így meg is úsztam gond nélkül a "válsághelyzetet".
Számomra érthetetlen, hogy miért nem lehet felszólítani a gyártót, hogy igenis tegye közzé milyen mértékben tartalmazott mérgező anyagot.

kodpiszkalo · www.kodpiszkalo.blog.hu 2018.08.02. 22:04:01

@Vakvarnyúcska: csak egyet tudok érteni, és a reakció is érthető.

MLaci2009 2018.08.07. 21:29:03

Ez alapján frissítenétek a cikket: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/08/news_detail_003000.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
Nem akarok hülyeséget írni, de ez nem tűnik soknak. Mennyi ndma ez 1mg valzartánra? (átlagosan)

ment_a_lista 2018.08.07. 22:15:48

Amit nem értek, hogy egy bejövő, generikus hatóanyagot a felhasználó gyógyszergyárak nem vizsgáltak meg. Szigoró minőségi kontrol után szabad csak bevonni a gyártásba bármit is.

fordulo_bogyo 2018.08.07. 23:14:28

Ha jol ertelmezem, akkor ez vihar a biliben, vagy konkorrenciaharc, nem valos veszelyrol van szo:

"FRISSÍTÉS:

Az Európai Gyógyszerügynökség 2018 augusztusi sajtóközleménye szerint a szennyezett valzartán átlagosan 60 ppm NDMA-t tartalmazott. Az EMA állatkísérleti eredményeken alapuló kalkulációja szerint a valzartán maximális napi dózisának (320 mg) hét éven át való fogyasztása esetén az NDMA-szennyezés 5000 betegnél eggyel növeli a daganatos megbetegedések számát. "

oeruelt · http://sargahaz.blog.hu/ 2018.08.08. 08:55:28

Megütötte a szemem: "Európában az emberek kb. egyharmadánál alakul ki rákos megbetegedés életük során..." Bár mindig azt halljuk, hogy a rák gyakori halálok, ez az 1/3 azért mellbe vágott! Nincs itt valami elírás?... Vagy a kialakult rákos megbetegedések egy részéről sem tudnak az emberek, mert az immunrendszer valahol hátul, csendben elintézi maga? 1/3!...

józsi bá 2018.08.09. 21:07:44

@oeruelt: A gyógyszerengedélyező hatóságok is ezzel az 1/3-os aránnyal kalkulálnak, de ez nem a rákos megbetegedésben elhunytak részaránya, hanem akiknél életük során kialakul bármilyen rákos megbetegedés (mely korai stádiumban azért jó eséllyel gyógyítható lehet, így a halálozási arány kisebb).

kodpiszkalo · www.kodpiszkalo.blog.hu 2018.08.09. 21:11:00

@józsi bá: köszönöm, már én is akartam írni éppen ezt!

kodpiszkalo · www.kodpiszkalo.blog.hu 2018.08.09. 21:12:18

@ment_a_lista: megváltoztatták a gyártási eljárást, erről az EDQM-et értesítették, a vbásárlóikat nem (ők a korábbi módszerekkel ellenőriztek, erre a szennyezőre nem gondolhattak).

józsi bá 2018.08.09. 21:47:23

A cikk egyébként tényleg elég jó összefoglaló, pár kiegészítést tennék.
Az egyik, hogy a szennyezést a hatóanyag egyik leendő vásárlója fedezte fel (ő aztán értesítette a gyártót, a gyártó is vizsgálódni kezdett, ő is értesítette a vevőit, hatóságokat stb.).
A szennyezés eredete, és hogy miért nem gondoltak rá is elég érdekes. A gyártó rendelkezett egy megfelelőségi tanúsítvánnyal (ami tulajdonképpen azt igazolja, hogy a valzartán minőségét megfelelően garantálják az erre az anyagra az Európai Gyógyszerkönyvben szereplő vizsgálatok, esetleges kiegészítő vizsgálatokkal). Ezt a tanúsítványt egy európai szerv, az EDQM adja ki (és nemrég ennek érvényességét is felfüggesztették, lásd www.edqm.eu/en/news/edqms-actions-evaluate-impact-impurity-active-substance-valsartan), ennek megszerzése rutin dolog a gyógyszerhatóanyagok gyártói részéről, mivel ez gyorsabbá és egyszerűbbé teszi később a kész gyógyszerek engedélyeztetését is. Viszont ez azt is jelenti, hogy Európában ezután már feltehetőleg nem fordítottak akkora gondot arra, hogy a szintézisút apró részleteit vizsgálják (hiszen az EDQM azt már egyszer ellenőrizte). Sőt, a kész gyógyszerek gyártói hiába is nézték volna, a számukra összeállított dokumentációban ugyanis nem szerepel minden körülmény, amely alapján felismerhető lenne, hogy a szóban forgó szennyező keletkezhet. A problémás reakció ugyanis a gyógyszermolekula előállításához használt (egyébként mérgező) reagens maradék mennyiségének elbontását célozza, és a szennyeződés lehetőségét az okozza, hogy a reakcióelegyből nem nyerték ki előzetesen a valzartánhoz vezető vegyületet. Így ha a reagens bontásához használt reakciókörülmények túlságosan erélyesek lettek, akkor felléphetett az a mellékreakció, amelyben NDMA keletkezett, és ez aztán a kész gyógyszerhatóanyagban is megjelent.
A szennyezést végül egy egyébként más célra szolgáló vizsgálat mutatta ki (a gyártás során használt szerves oldószerek mérése). Elképzelhető, hogy ehhez is több véletlen szerencsés egybeesése kellett (pl. az átlagosnál szennyezettebb anyag, hogy észlelhető jelet kapjanak a vizsgálatkor, az, hogy a használt módszerrel az NDMA kimutatható stb.).

Sajnos nem ez az első ilyen eset (lásd Viracept, www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Conclusion/human/000164/WC500050680.pdf), és feltehetően nem is az utolsó.

józsi bá 2018.08.09. 22:08:19

@kodpiszkalo: értesítették ők a vásárlókat is, hogy változtattak, csak nekik a technológiai részleteket nem adták meg. Az EDQM vagy más hatóság talán kiszúrhatta volna, de lehet nekik sem volt meg hozzá a teljes kép. Így, mivel a szennyezőre senki nem gondolt, így azt célzottan nem is vizsgálhatta sem a gyártó, sem a vásárlók. A kész valzartán vizsgálati módszerei egyébként nem biztos, hogy változtak a technológiai váltás miatt, de ebben nem vagyok biztos, és igazából az ügy jelenlegi állása szempontjából nincs is jelentősége.

oeruelt · http://sargahaz.blog.hu/ 2018.08.10. 16:23:55

@józsi bá: Nem is halálokra gondoltam, de még az is erősen túlzónak tűnik, hogy minden harmadik embernél diagnosztizálnak rákot és kap valamilyen kezelést! Gondolj bele, az ismeretségi körödben (ne azokra gondolj, akikről hallasz, hogy küzdenek vele vagy elvitte őket, hanem azokra, akikkel napi kapcsolatban vagy, kollégák, barátok, családtagok, szomszédok stb.) minden harmadik ember? Gyakorlatilag minden családból minimum egyvalaki?! Te ezt reálisnak véled a tapasztalataid alapján? Én nem.

kodpiszkalo · www.kodpiszkalo.blog.hu 2018.08.10. 19:44:54

@oeruelt: általában az 1/3 aránnyal számolnak (az Európai Gyógyszerügynökség is). De van ennél durvább is, az UK szerint 1/2: www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/risk/lifetime-risk

Untermensch4 2018.08.13. 18:01:46

" a világ egyik legnagyobb, valzartánt gyártó üzemében, a kínai "

" Mit ér ezek után az a gyakran hangoztatott közhely, hogy a gyógyszerek biztonságossága magas szinten ellenőrzött és bizonyított?"

Az élelmiszeripar biztonságossága is magas szinten ellenőrzött és bizonyított. Kínában annyira nem, ezért is ha van rá módjuk akkor a kínaiak tudtommal kerülik a kínában gyártott (fél)készételek fogyasztását...

Szerzők

csupor-dezso-100x150.jpgDr. Csupor Dezső 
(kodpiszkalo)
gyógyszerész, 
SZTE GYTK Farmakognóziai Intézet

jeszenoi-norbert-100x150.jpgDr. Jeszenői Norbert 
(j.norbert)
gyógyszerész

gyapai-orban-orsolya-100x150.jpgDr. Orbán-Gyapai Orsolya
(pharma-girl)
gyógyszerész

 

 

 

 

hajdu-zsanett-100x150.jpgDr. Hajdu Zsanett
biológus

boros-klara-100x150.jpgBoros Klára
vegyész, doktorandusz
SZTE GYTK Farmakognóziai Intézet

barbi.jpgDr. Tóth Barbara
(JéBarbi)
gyógyszerész
SZTE GYTK Farmakognóziai Intézet

913_csapibence_120119_015.jpgDr. Csapi Bence
gyógyszerész
Szent György Gyógyszertár, Kecel

 

 

 

 

Dr. Ványolós Attila
(pharmythographer)
gyógyszerész, 
SZTE GYTK Farmakognóziai Intézet

Díjaink

hiteles_egeszsegugyi_weboldal_2017_pecset.png

Kutatók a Neten - közönségszavazás 2. hely

Goldenblog 2014. Tech+Tud kategória, közönségszavazás 2. hely

Nemzeti Kiválóság Program blogverseny, 1. hely

Goldenblog 2013. Biznisz kategória, közönségszavazás 9. hely

Goldenblog 2012. Szakértői kategória, közönségszavazás 5. hely

Utolsó kommentek

DESIGN

Az oldal sablonját dr. Horváth Róbert készítette.

A fejlécben található grafika Támadi Tibor műve.